Forschungsinhalte

Liebe Besucher, herzlich willkommen auf unserer Website! Wir sind eine tatkräftige Forschungsgruppe, die sich mit der Entwicklung der Plazenta, den Auswirkungen von Adipositas auf verschiedene Krankheiten und mit mitotischen Regulatoren befasst.

 

Die humane Plazenta entsteht durch hoch invasive Prozesse. Die unzureichende Invasivität der Trophoblasten ist mit einem weiten Spektrum an Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie verbunden. Präeklampsie ist definiert als neu auftretende Hypertonie in Verbindung mit Proteinurie oder einer anderen Endorganschädigung, die gleichzeitig nach der 20. Schwangerschaftswoche auftreten. Es stellt die häufigste Ursache für maternale und perinatale Mortalität sowie Morbidität dar und ist eine Folge verschiedener pathophysiologischer Prozesse, die mit maternaler Endotheldysfunktion und systemischer Inflammation verbunden sind. Insbesondere die spät einsetzende Form der Präeklampsie wird mit maternalen Risikofaktoren wie Adipositas in Verbindung gebracht.

Brustkrebs ist die am häufigsten vorkommende Krebsart bei Frauen und ihre häufigste krebsbedingte Todesursache. Er entsteht aufgrund von deregulierten Signalwegen in den Brust-Epithelzellen, die durch genetische Mutationen oder epigenetische Modifikationen verändert sind. Da die Mikroumgebung der Brust hauptsächlich aus Fettgewebe besteht, ist es allgemein anerkannt, dass Adipositas mit einem erhöhten Risiko für aggressiveren Brustkrebs und einem verringerten Überleben der Patientinnen verbunden ist.

 

Abb. 1: Illustratives Schema der Gemeinsamkeiten von Schwangerschaft und Tumorentstehung. Sowohl Trophoblasten als auch Tumorzellen sind potent in Bezug auf Invasion, Trans-Differenzierung und Immunmodulation (mittleres und rechtes Bild). Ein Mangel an Trophoblasten-Invasion führt zu einer fehlerhaften Plazenta-Implantation und einer unzureichenden maternalen Spiralarterien-Umwandlung, den Merkmalen der PE (linkes Bild).

 

Interessanterweise weisen Schwangerschaft und Tumorprogression viele Gemeinsamkeiten auf (Abb. 1). Trophoblastische Zellen, der wichtigste Plazentazelltyp, sind potent in der Differenzierung, Migration und Immunmodulation, indem sie ähnliche molekulare Wege wie Krebszellen ausnutzen. Sowohl Präeklampsie als auch Brustkrebs werden durch Adipositas negativ beeinflusst. So haben wir in unserem Labor miteinander verflochtene Arbeitsfelder, darunter molekulare Mechanismen für Präeklampsie, die molekulare Funktion von Mitose-Regulatoren einschließlich Mikrotubuli-assoziierter Proteine (MAPs) in Krebszellen, mechanische Signalgebung vermittelt durch das primäre Zilium, durch die Adipositas Präeklampsie und Brustkrebs negativ beeinflusst. Einige der Projekte werden im Folgenden vorgestellt.

Molekulare Mechanismen der Präeklampsie

Wir haben die Expression verschiedener Gene in Plazentaproben aus präeklamptischen Plazenten und Kontrollen analysiert. Dabei fanden wir heraus, dass Gene, die mit der Angiogenese und der Migration assoziiert sind, am meisten verändert sind. Viele der Gene sind dafür bekannt, dass sie eng an der Tumorprogression beteiligt sind. Wir haben bereits interessante Regulatoren untersucht, darunter Survivin und B-Lymphom 6 (BCL6) (Abb. 2). Darüber hinaus zeigen wir, dass p21Cip1/CDKN1A, ein vielseitiger Zellzyklus-Regulator, der für multiple zelluläre Signalwege entscheidend ist, an der Zellmotilität und der Invasion von Trophoblasten und Krebszelllinien beteiligt ist. Die Depletion von p21 reduziert deren Invasionskapazität, die teilweise durch den ERK3/MMP2/TIMP2-Signalweg vermittelt wird. Gegenwärtig werden p21 und seine Familienmitglieder p27 und p57 hinsichtlich ihres Proteingehaltes, ihrer Lokalisation, Regulation und Funktion bei der Entwicklung der Plazenta und Präeklampsie im Vergleich zu ihrer Rolle in der Krebsentstehung genauer untersucht.

Abb. 2: BCL6 ist in präeklamptischen Plazenten erhöht. Immunhistochemische Färbung von BCL6 in präeklamptischen Plazenten (PE; A-C) und in Kontrollplazenten (con; D-F). Nicht-Immun-IgG (G) und sekundäre Antikörper (H) wurden als negative Kontrollen genommen. Mandelgewebe diente als Positivkontrolle (I). Offene und geschlossene Pfeilspitzen zeigen die nukleäre bzw. zytoplasmatische Färbung von BCL6 an. Maßstabsbalken: 20 μm.

RITA, ein neuartiges MAP

RITA ist ein RBP-J-interagierendes und Tubulin-assoziiertes Protein. Wir haben gezeigt, dass RITA die Mikrotubuli (MT)-Dynamik in der Mitose moduliert. Darüber hinaus korreliert ein erhöhter RITA-Proteingehalt mit einem ungünstigen klinischen Ergebnis für Patienten mit einem Analkarzinom, das mit begleitender Chemoradiotherapie behandeltet wurde. Dies deutet auf eine mögliche Rolle von RITA bei der Tumorentwicklung hin. Zur Bestätigung dieses Konzepts ist zu sagen, dass RITA die Motilität von Brustkrebszellen und trophoblastischen Zellen beeinflusst. Darüber hinaus ist RITA zusammen mit Aurora A und seinem Aktivator TPX2 an den Spindelpolen während der Mitose ko-lokalisiert. RITA spielt eine mögliche Rolle bei der Aktivierung von Aurora A an den Spindelpolen durch Modulation der Mikrotubuli-Bindung von TPX2 und der Mikrotubuli-Stabilität während der Mitose (Abb. 3). Zurzeit arbeiten wir an RITA-eigenen Post-Modifikationen und den dadurch bedingten funktionellen Veränderungen.

Abb. 3: Mögliche Beteiligung von RITA an der Aktivierung von Aurora A. Schematische Darstellung des Wirkmechanismus. (A) RITA moduliert die Aktivierung von Aurora A durch Beeinflussung der MT-Stabilität und der Bindungsaffinität von TPX2 an mitotische MTs über koordinierte dynamische mitotische MTs, wodurch ein fehlerfreier Verlauf der Mitose gefördert wird. (B) Durch die Depletion von RITA werden die mitotischen MTs stabilisiert, dies ermöglicht die TPX2-Bindung und Rekrutierung von Aurora A an Spindelpole, wodurch ihre Aktivi